29/09/2025
Cogliamo davvero l’occasione per sottolineare quanto sia importante per noi creare un contatto diretto e familiare tra i relatori e tutte le nostre famiglie. Siamo lieti di condividere con voi i risultati del trial clinico di fase 1 condotto da Roche, che ha mostrato dati molto promettenti e posto basi solide per procedere alla fase 3. Riteniamo che questi risultati iniziali siano cruciali per portare avanti la ricerca di trattamenti efficaci per la sindrome di Angelman.
In quest’ottica, al convegno OR.S.A. (17-19 ottobre) avremo con noi i rappresentanti delle tre principali case farmaceutiche che stanno conducendo i trial. Sarà un momento di vera famiglia, un’occasione unica per approfondire insieme gli aspetti della fase 3, parlare di arruolamento e guardare al futuro della ricerca con spirito di condivisione.
Vogliamo anche ricordare che lasciamo aperte le iscrizioni, così chi è ancora indeciso ha tutto il tempo di confermare la propria partecipazione. Vi invitiamo a farlo appena possibile, perché questo ci aiuta a organizzare al meglio sia la parte alberghiera sia la disposizione della platea per i relatori.
Grazie di cuore per il vostro sostegno e speriamo di condividere con voi altri importanti passi avanti in futuro.
_______ TRADUZIONE ARTICOLO ______________
Settembre, 2025
Oak Hill Bio
3rd Floor, 1 Ashley Road
Altrincham
Cheshire, UK
WA14 2DT
www.oakhillbio.com
Che cos’è la sindrome di Angelman e perché questo lo studio TANGELO di fase 1 con rugonersen è importante?
La sindrome di Angelman (AS) è un raro grave disturbo neurogenetico che colpisce circa 1 persona su 20 000. I bambini con AS presentano tipicamente gravi ritardi nello sviluppo, assenza o scarsità del linguaggio, difficoltà motorie, disturbi del sonno, epilessia e un profilo caratteristico dell’elettroencefalogramma or EEG (onde cerebrali). La condizione è dovuta alla mancanza di una copia funzionante del gene UBE3A nei neuroni del cervello: sebbene ognuno abbia due copie del gene (una da ciascun genitore), solo quella materna è attiva nei neuroni. Se questa copia manca o non funziona, insorge la sindrome di Angelman. La copia paterna di UBE3A è presente ma normalmente disattivata nei neuroni. Gli scienziati hanno ipotizzato che una terapia in grado di “risvegliare” questa copia silenziata nei neuroni potrebbe contribuire a ristabilire parte della funzionalità perduta. Rugonersen è un nuovo promettente farmaco sperimentale (antisense oligonucleotide o A*O) progettato proprio per questo scopo: agire sul meccanismo naturale che silenzia la copia paterna e riattivare UBE3A nel cervello per trattare la causa principale del disturbo.
Cosa ha fatto lo studio?
Lo studio clinico, chiamato TANGELO, è uno studio di fase 1 “first-in-human” volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, il comportamento farmacocinetico e gli effetti sulla funzione cerebrale e sugli esiti dello sviluppo di rugonersen nei bambini affetti da AS.
Principali caratteristiche dello studio:
• Hanno partecipato 61 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, con diagnosi genetica confermata di AS (cromosoma 15q11-13 delezioni o mutazioni di UBE3A).
• Tutti i bambini hanno ricevuto il farmaco direttamente nel liquido spinale (iniezione intratecale).
• Gli obiettivi principali erano valutare la sicurezza e il comportamento del farmaco (come si distribuisce nel corpo e quanto dura).
• Obiettivi esplorativi includevano l’analisi degli effetti sull’attività cerebrale (EEG) e delle funzioni del neurosviluppo.
Come sono state misurate le modifiche nella funzione cerebrale e del neurosviluppo?
I ricercatori hanno utilizzato diversi strumenti per raccogliere dati all’inizio dello studio (chiamato baseline o basale) e poi ripetuti durante lo studio. I risultati dopo il trattamento sono stati confrontati con il basale di ciascun bambino e con la progressione attesa nei casi non trattati (dati di storia naturale).
• EEG (elettroencefalogramma): misura l’attività elettrica del cervello. I bambini con AS mostrano pattern di onde cerebrali distinti, in particolare un’elevata potenza nelle frequenze delta (2–4 Hz). Riduzioni nella banda delta possono indicare una normalizzazione dell’attività cerebrale.
• Scale Bayley (Bayley-III): valutano le capacità cognitive, linguistiche e motorie dei bambini, confrontandole con le tappe di sviluppo attese.
• Vineland Adaptive Behavior Scales (Vineland-3): tramite interviste semi-strutturate con un genitore, valutano come il bambino si comporta nella vita quotidiana in termini di comunicazione, abilità motorie, socializzazione e adattamento.
• SAS-CGI (Clinician Global Impression per la sindrome di Angelman): scala che consente al medico di esprimere una valutazione generale della gravità dei sintomi (SAS-CGI-Severity) e del cambiamento nel tempo (SAS-CGI-Change).
Quali sono i risultati dell studio?
Sicurezza:
• Rugonersen ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile per ulteriori sviluppi clinici.
• L’effetto collaterale più comune è stata la febbre (piressia), che in genere compare alcuni giorni dopo l’iniezione e si risolve entro 2-5 giorni.
• Altri effetti segnalati includono vomito, atassia, cefalea o aumento delle crisi epilettiche — effetti che sono comuni nella popolazione con AS.
• Nessun partecipante ha dovuto interrompere lo studio a causa di effetti collaterali; la maggior parte degli eventi è stata lieve o gestibile.
• Un episodio di febbre grave ha richiesto ospedalizzazione ma è stato risolto senza conseguenze a lungo termine.
Attività cerebrale (EEG):
• Dopo il trattamento, gli EEG hanno mostrato una chiara riduzione della banda delta, coerente con una normalizzazione dell’attività cerebrale verso un pattern più tipico.
• I maggiori cambiamenti EEG sono comparsi circa 6 settimane dopo la somministrazione di rugonersen e poi sono diminuiti gradualmente nel tempo, suggerendo che dosaggi regolari potrebbero essere necessari per mantenere i benefici.
• Le modifiche EEG sono risultate più forti con dosi maggiori rispetto a quelle basse.
• I risultati EEG hanno aiutano a selezionare la dose ottimale e la frequenza di somministrazione per gli studi futuri.
Neuroviluppo e progressi comportamentali:
• I bambini trattati con rugonersen hanno mostrato miglioramenti rispetto a quanto atteso della storia naturale di AS, in domini chiave come comunicazione, cognizione e abilità motorie.
• Questi miglioramenti sono stati evidenti sia nelle scale Bayley sia nella Vineland e sono comparsi già circa 3 mesi dopo la prima somministrazione.
• Nella scala SAS-CGI, la maggior parte dei medici ha riferito che i bambini avevano mostrato miglioramenti nel tempo.
Perché è importante?
Questo è il primo studio pubblicato su un trial clinico in Angelman syndrome che mostra che una terapia mirata alla causa genetica può potenzialmente portare a cambiamenti misurabili nell’attività cerebrale e progressi nello neurosviluppo. I risultati EEG suggeriscono che rugonersen potrebbe ripristinare parte della funzione di UBE3A e, di conseguenza, modificare l’attività cerebrale in modo significativo. I miglioramenti osservati con diversi strumenti supporta l’idea che questi cambiamenti nella funzione cerebrale possano tradursi in un beneficio clinico.
Quali sono i prossimi passi?
Pur essendo molto incoraggianti, i risultati derivano da uno studio in aperto or open label cioè in cui tutte le famiglie sapevano di ricevere il trattamento, e non c’è stato un braccio di controllo. Di conseguenza, i risultati devono essere confrontati con quelli della storia naturale, rendendo le conclusioni meno robuste. Per disporre di dati sufficienti su efficacia e sicurezza e per valutare il profilo beneficio/rischio di rugonersen, è necessario un trial più grande, controllato con placebo di Fase 3 — e un tale studio è attualmente in progettazione. Il percorso verso una terapia che modifichi la malattia per la sindrome di Angelman è ancora in corso, ma questo studio rappresenta una tappa importante e una speranza concreta per le famiglie e la comunità AS in tutto il mondo.
