21/07/2025
Quatre sous-types d'autisme biologiquement et cliniquement distincts identifiés
Patrice Wendling via MEDSCAPE - 16 juillet 2025
En exploitant une approche informatique centrée sur la personne pour les données phénotypiques de plus de 5 000 enfants atteints de troubles du spectre autistique (TSA), les chercheurs ont identifié quatre sous-types d’autisme biologiquement et cliniquement distincts et leurs signaux génétiques sous-jacents.
Ces quatre sous-types sont : les défis sociaux et comportementaux, le TSA mixte avec re**rd de développement, les défis modérés et les personnes largement affectées.
« Il est important pour les familles d'avoir des groupes où elles peuvent vraiment comprendre comment elles se situent et quel type de pronostic leur enfant pourrait avoir », a déclaré à Medscape Medical News Olga Troyanskaya, PhD, chercheuse en chef de l'étude, professeure d'informatique à l'Université de Princeton, Princeton, New Jersey, et directrice adjointe de la génomique au Centre de biologie computationnelle du Simons Foundation Flatiron Institute, à New York .
« Il existe des présentations cliniques très différentes selon ces sous-types et si vous savez à quel sous-type appartient un enfant - ce n'est pas encore une médecine de précision complète - mais vous seriez en mesure de faire des prédictions non triviales sur le pronostic de ces enfants », a-t-elle déclaré.
L'étude a été publiée le 9 juillet dans Nature Genetics .
Approche de recherche unique
Les patients atteints de TSA présentent des troubles sociaux et neurocognitifs qui se chevauchent, ainsi qu'une hétérogénéité génétique et phénotypique considérable. Cependant, une cartographie cohérente des variations génétiques et phénotypiques fait défaut, malgré l'augmentation du nombre de diagnostics de TSA et l'identification de centaines de gènes associés ces dernières années.
Les études antérieures se sont concentrées uniquement sur les caractéristiques cliniques ou génétiques dans des groupes relativement petits ou ont essayé de les combiner dans une approche centrée sur les traits à la recherche de liens génétiques avec des traits uniques, a déclaré Natalie Sauerwald, PhD, co-auteure et chercheuse associée au Flatiron Institute, dans une interview.
La différence réside dans l'échelle et l'utilisation d'une approche centrée sur la personne pour identifier 239 caractéristiques phénotypiques, au niveau des items et composites, chez 5 392 individus de la cohorte nationale SPARK . Chaque caractéristique a ensuite été assignée à l'une des sept catégories phénotypiques définies dans la littérature (communication sociale limitée, comportement restreint et/ou répétitif, déficit de l'attention, comportement perturbateur, symptômes d'anxiété et/ou d'humeur, re**rd de développement et automutilation) et un modèle général de mélange fini a été utilisé pour identifier et valider les quatre classes latentes.
« À notre connaissance, il s’agit du premier travail qui a pu combiner cette approche centrée sur la personne et axée sur le phénotype avec des résultats génétiques vraiment surprenants qui correspondent extrêmement bien à ces résultats phénotypiques », a déclaré Sauerwald.
Potentiel clinique clair
Les quatre sous-types diffèrent non seulement par la gravité des symptômes de l’autisme, mais également par le degré auquel les problèmes cognitifs, comportementaux et psychiatriques concomitants entrent en jeu dans leur présentation, ont noté les chercheurs.
Les personnes du groupe « Déficiences sociales et comportementales » présentaient des difficultés plus importantes dans les principales catégories de l'autisme, à savoir la communication sociale et les comportements restreints et/ou répétitifs, que les autres enfants autistes. Aucun re**rd de développement n'a été signalé, mais les scores étaient plus élevés pour les comportements perturbateurs, le déficit de l'attention et l'anxiété. Il s'agissait du groupe le plus important, avec 1 976 personnes, soit 37 % des participants à l'étude.
La classe "TSA mixte avec re**rds de développement" était fortement enrichie en termes de re**rds de langage, de déficience intellectuelle et de troubles moteurs, comparativement aux frères et sœurs non autistes et aux enfants des autres classes. Les 1 102 personnes de ce groupe présentaient des caractéristiques enrichies et d'autres diminuées en ce qui concerne les comportements répétitifs et les difficultés sociales, mais présentaient des niveaux plus faibles de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH), d'anxiété et de dépression. Environ 19 % des participants étaient inscrits dans cette classe.
Les individus de la classe "à défis modérés" présentaient des comportements fondamentaux liés à l'autisme, mais moins fortement que ceux des autres groupes, et atteignaient généralement les étapes de développement au même rythme que leurs frères et sœurs non autistes. Ce groupe comprenait 1 860 personnes, soit environ 34 % des participants.
La classe des "personnes largement affectées" présentait des niveaux significatifs de déficience cognitive, des capacités langagières plus faibles et un âge de diagnostic beaucoup plus précoce que les deux classes sans re**rd de développement important. Ce groupe présentait également un enrichissement significatif dans presque toutes les affections concomitantes mesurées, comme le TDAH, l'anxiété et la dépression. Il s'agissait du plus petit groupe, avec seulement 554 personnes, soit environ 10 % des participants.
« De toute évidence, il s’agit d’un projet précoce et il n’est pas encore prêt à être déployé en clinique, mais il existe un potentiel clinique clair et immédiat pour ces sous-types et il est ensuite possible d’avoir des services de soutien adaptés à ce groupe », a déclaré Troyanskaya.
Fondements génétiques et biologiques
Les enfants des quatre classes présentaient une charge significative de variants génétiques courants et rares, mais les chercheurs ont identifié des signaux différents définissant chaque classe d'autisme. La classe des personnes largement affectées était plus susceptible de présenter des variants de novo à fort impact, tandis que seul le groupe des TSA mixtes avec re**rds de développement présentait une combinaison de variants de novo à fort impact et de variants héréditaires rares, ce qui suggère une composante héréditaire plus importante chez les enfants de ce groupe.
L'analyse des processus biologiques affectés par une perte de fonction de novo à haute confiance ou par des variations faux-sens dommageables dans chaque classe a révélé peu de chevauchement dans les processus biologiques les plus enrichis et aucun chevauchement dans les fonctions moléculaires les plus importantes entre les quatre classes.
« Tous les liens biologiques ont été identifiés en profondeur dans le cadre des recherches sur la biologie de l'autisme », a déclaré Troyanskaya. « Mais il ne s'agit pas tant d'un spectre que d'une répartition de cette biologie entre les quatre sous-groupes. C'est comme si nous étudiions quatre sous-types différents, plutôt qu'une seule maladie de gravité croissante. »
Les quatre sous-types différaient également en termes d’effets des variantes génétiques sur le développement du cerveau.
« Une découverte très intéressante concernant le groupe social et comportemental qui a tendance à afficher à la fois des taux élevés de déficits d'interaction sociale ainsi qu'une anxiété, une dépression et un TDAH élevés, est que lorsque nous avons examiné quels gènes étaient affectés par ces mutations, nous avons constaté que pour ce groupe en particulier, les gènes affectés sont principalement activés après la naissance », a déclaré Aviya Litman, PhD, co-auteur principal et doctorant à Princeton, dans une interview.
Il est à noter que les enfants de ce sous-type présentent rarement des re**rds de développement et sont diagnostiqués plus t**d que tous les autres sous-types. Le constat selon lequel leurs mutations génétiques les affectent dès la petite enfance plutôt qu'au stade fœtal concorde étroitement avec leurs manifestations cliniques et les phénotypes observés.
« Si je devais choisir une seule découverte autre que le fait que ces sous-types sont si robustes et différents biologiquement, la découverte la plus surprenante pour moi serait celle-ci », a observé Troyanskaya.
Validation et étapes à venir
Les quatre sous-types ont été reproduits chez 861 personnes de la Simon Simplex Collection (SCC), une cohorte d'autisme profondément phénotypée par des cliniciens qualifiés, tandis que dans SPARK, les données étaient autodéclarées, a noté Troyanskaya. La proportion d'enfants présentant des troubles plus graves était également différente entre les cohortes. Néanmoins, « nous avons pu vérifier solidement ce modèle dans une cohorte SCC indépendante », a-t-elle déclaré.
Les chercheurs prévoient d’examiner les différences selon le sexe et la race/l’origine ethnique, mais ils ont déclaré qu’il sera également crucial d’élargir la taille de la cohorte ainsi que la qualité et l’étendue du phénotypage pour saisir plus complètement toute la diversité de la population autiste.
Bien que les travaux actuels aient identifié quatre sous-types, « il pourrait y en avoir davantage », a déclaré Troyanskaya. « À mesure que la cohorte s'élargira, la gradation pourrait être plus fine. »
De nombreux autres articles sur l'autisme affirment que leurs résultats ont des implications cliniques, mais elle a déclaré que cette recherche est plus en aval et ne fait pas face à des défis techniques car il s'agit d'une classification basée sur le phénotype et ces phénotypes sont déjà mesurés chez les individus autistes.
« Vous pourriez donc, en principe, le faire, mais bien sûr, une grande partie de cela dépend de savoir si la communauté cherche à l’adopter, si la communauté le teste cliniquement et comprend ce que cela signifie pour les prochaines étapes », a déclaré Troyanskaya.
Sauerwald a ajouté qu'il serait très simple pour l'équipe de développer un outil capable de prédire le sous-type d'autisme d'un patient à partir des données saisies par un clinicien. « Cela pourrait se faire très rapidement. Là encore, le problème ne sera pas l'aspect technique, mais l'adoption généralisée et la participation du personnel clinicien. »
Cette étude a été financée en partie par les National Institutes of Health des États-Unis et la Fondation Simons. Les auteurs n'ont déclaré aucun conflit
