Funde aus der Steinzeit zeugen davon, dass das Gemeindegebiet von Mauthausen ein uraltes Siedlungsgebiet ist. Die Bedeutung des Orten stieg mit den Jahrhunderten, denn hier kreuzten sich zwei Handelswege: von Westen nach Osten verlief die Donauschiffsroute - entlang der alten römischen Reichsgrenze, von Süden ging die Salz- und Eisenstraße aus, die über die Donaufurt nach Norden Richtung Böhmen und Mähren weiterführte. Jahrhunderts gründeten die Babenberger eine Mautstätte, was in alten Urkunden aus 1177, 1189, und 1192 erwähnt wurde. Hier waren Zollstätte und Warenumschlagplatz und Mauthausen erhielt eine Reihe von Privilegien: eigene Marktordnung, Stapelrecht, Straßenzwang und niedere Gerichtsbarkeit.
1189 ließ Kaiser Friedrich I. Barbarossa ganz Mauthausen einäschern, da die Mautstelle auf die Einhebung des Donauzolls von den Kreuzfahrern bestand, obwohl der Babenbergerherzog Leopold V. den Kreuzfahrern die Mautfreiheit zugesichert hatte.
1208 wurde die hier gegründete Siedlung mit dem Namen "Muthusen" zum ersten Mal erwähnt. Als freier Markt ist Mauthausen erstmalig 1335 im "Baumgartenberger Urbar" niedergeschrieben. 1424 wurden viele Häuser Mauthausens von den Hussiten zerstört. Der Markt Mauthausen mit all seinen Rechten war immer wieder an die verschiedensten Pfandherren vergeben, bis er schließlich 1490 an Lasla von Prag kam. Dieser ließ auf einer kleinen Felseninsel in der Donau das Schloss Pragstein errichten. 1505 wurde erstmals eine feste Brücke über die Donau geschlagen. und 17. Jahrhundert die Bauernkriege, der Dreißigjährige Krieg und die Türkenkriege. Die günstige Lage an der Donau brachte viele Soldatendurchzüge mit sich. Die Franzosenkriege am Beginn des 19. Jahrhunderts brachten starke Repressalien, unter denen Mauthausen sehr gelitten hat. Mit der Zeit lösten die Granitsteinbrüche den Salzhandel ab. Viele Steinpflaster, Brücken und Fundamente in Linz, Wien und Budapest erinnern noch heute daran. Bis zu 1.200 Steinarbeiter waren zu Spitzenzeiten im 19. Jahrhundert mit dem Granitabbau in Mauthausen beschäftigt. Das 20. Jahrhundert brachte vor allem Schrecken und Tod über die Gemeinde. Während des Ersten Weltkrieges befand sich im Osten des Gemeindegebietes ein Kriegsgefangenenlager. Der internationale Soldatenfriedhof erinnert noch heute daran. Mauthausen ist aber auch untrennbar mit dem Schrecken des Nationalsozialismus verbunden: in den sieben Jahren des Bestehens des KZ-Lagers Mauthausen (1938-1945) wurden in das KZ und seine Nebenlager ca. 200.000 Menschen deportiert.
