10/05/2023
『 สรุปกลไก Hepatorenal syndrome 』
*สำหรับบุคคลทั่วไป อ่านใน comment*
อย่างที่ทราบกันดีว่าภาวะ Cirrhosis นั้นมี complication ต่างๆมากมาย หนึ่งใน complication ที่อันตรายและมักทำให้คนไข้เสียชีวิตรองจาก Hepatic encephalopathy นั่นก็คือ Hepatorenal syndrome ซึ่งภาวะนี้ถ้าเราเข้าใจกลไกที่มาที่ไป เราจะรู้ความสำคัญของตับในหลายแง่มุมเลยครับ ว่าถ้าตับเสียไป จะเกิดอะไรขึ้น โดยเฉพาะกับไต (ที่ดูไม่ค่อยเกี่ยวกันเสียเท่าไหร่)
🏆🏆🏆🏆🏆🏆🏆🏆
[ ทบทวน Pathophysiology ของ Cirrhosis ]
1. Cirrhosis เกิดจาก Chronic liver injury จากสาเหตุต่างๆ เช่น Chronic HBV, HCV infection, Alcohol เป็นต้น ทำให้ Regenerative nodule และ fibrosis เปลี่ยนแปลงโครงสร้างระดับ microscopic ของตับที่เดิมทีเรียงตัวเป็น hexogonal อย่างสวยงาม กลายเป็นสถานที่ที่เต็มไปด้วยพังผืด ทำให้เส้นทางการเดินเลือดผ่าน Hepatic sinusoid ไม่ได้โรยด้วยกลีบกุหลาบอีกต่อไป หากเต็มไปด้วยทางตีบแคบ คดเคี้ยวมากมาย ทำให้ Resistance ต่อการไหลสูงขึ้น
2. นอกจากนี้กลไกการเกิดเชิงโมเลกุลของ Cirrhosis ยังมีการกระตุ้นการทำงานของ Hepatic stellate cell (HSC) ซึ่งนอกจากจะเกี่ยวข้องกับการเกิด fibrosis แล้ว ยังสามารถหดตัวรัดหลอดเลือด ทำให้เกิด intrahepatic vasoconstriction ซึ่งเพิ่ม resistance ต่อการไหลไปอีก
3. ผลจากการที่มี Resistance ต่อการไหลใน hepatic sinusoid ทำให้เกิดภาวะ Portal hypertension ตามมา ซึ่งต่อมาจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง Hemodynamic และ Bacterial translocation ตามมาครับ
🏆🏆🏆🏆🏆🏆🏆🏆
[ การเปลี่ยนแปลง Hemodynamic ใน cirrhosis ]
1. Portal hypertension จะทำให้ Shear stress ที่กระทำต่อหลอดเลือดต่างๆที่ drain เลือดลง portal vein นั้นมีค่าสูงขึ้น ทำให้กระตุ้น endothelial nitric oxide synthase สังเคราะห์ NO ซึ่งออกฤทธิ์ vasodilation แก่ splanchnic arterioles ตาม GI tract ทำให้ปริมาตรเลือดถูกแบ่งให้ไหลมาระบบ GI tract มากเกินไป
2. ผลจากการที่เลือดถูกแบ่งให้ระบบ GI เพิ่มขึ้น ส่งผลทำให้ปริมาตรเลือดที่ไหลไปเลี้ยงอวัยวะอื่นๆ (Effective circulating volume : ECV) มีค่าลดลง ในช่วงแรกหัวใจจะมีการ compensation โดยการเพิ่ม Cardiac output (จากกลไก Baroreceptor - sympathetic) แต่ถ้ากลไกนี้เกิดมากขึ้นเรื่อยๆ (เช่นในผู้ป่วย Decompensated cirrhosis) cardiac output จะน้อยลง และยิ่งทำให้ ECV ยิ่งต่ำลง
3. ECV ที่ต่ำลงก่อให้เกิดผลต่อเนื่องอีกหลายประการ ไม่ว่าจะเป็นการกระตุ้น RAA system ซึ่งยิ่งทำให้เกิด Salt & water retention ทำให้ Portal hypertension ยิ่งแย่ลงไปอีก รวมทั้งกระตุ้นการหลั่ง ADH ทำให้เกิด hyponatremia และส่วนที่สำคัญที่สุดคือ ทำให้เลือดไปเลี้ยงไตน้อยลง ซึ่งเป็นหนึ่งในกลไกของ Hepatorenal syndrome
🏆🏆🏆🏆🏆🏆🏆🏆
[ Bacterial translocation - ทำไมแบคทีเรียถึงแห่กันเข้าเลือด? ]
1. ผลจาก Portal hypertension ทำให้เลือดที่ผ่าน capillary network บริเวณ GI tract นั้น ระบายสู่ venule ได้น้อยลง เพราะ venule ต้องระบายลง portal venous system ทำให้ hydrostatic pressure สูงขึ้น ส่งผลให้ Plasma filtration ออกไปสะสมตาม connective tissue รอบๆหลอดเลือดในชั้น lamina propria ใต้ต่อ epithelial layer
2. ในระยะยาวความดันใน interstitium ที่สูงนี้ จะทำให้ epithelial layer นั้นมีการเปลี่ยนแปลง โดยทำให้ interepithelial junction นั้นกว้างขึ้น ความแข็งแรงของแนว epithelium นั้นลดลง ผลคือทำให้ Bacteria ใน lumen นั้นสามารถเคลื่อนผ่าน epithelium ได้ แล้วเข้าสู่หลอดเลือดได้ในที่สุด เรียกกระบวนการนี้ว่า Bacterial translocation
3. นอกจากนี้ถ้าจำกันได้ ตับทำหน้าที่สร้าง Acute phase protein หลากหลายประเภทที่สำคัญมากๆในระบบ immune โดยเฉพาะ innate immunity ดังนั้นในภาวะ Cirrhosis ที่มี synthetic function ลดลง จะทำให้การสร้างโปรตีนเหล่านี้ลดลง ส่งผลให้ Bacteria ที่เคลื่อนเข้ามา ถูกกำจัดได้น้อยลง
📌📌 แอดมินเคยเขียน Acute phase protein ไปแล้วทีกระทู้นี้ครับ https://www.facebook.com/363518240826277/posts/875307192980710/?extid=v8iuU7IQe8b58tsu&d=n
4. Bacteria ที่เคลื่อนเข้าสู่ Portal venous system ตามปกติต้องผ่านตับ แล้วถูก Kupffer cell (Hepatic macrophage) คอยทำลาย แต่ว่าภาวะ Portal hypertension จะกระตุ้นให้ร่างกายพยายามหาทางลัดของระบบเลือดที่ไม่ต้องผ่านตับ เพื่อพยายาม drain เลือดที่ค้างใน portal venous system กลับสู่ systemic circulation ซึ่งจะทำให้เกิดการสร้าง Portosystemic shunt นั่นเอง ซึ่งทำให้ Bacteria ที่ translocate มา สามารถ bypass ผ่านตับไปยัง systemic circulation ได้โดยตรง
5. Bacteria ที่เข้าสู่ Systemic circulation จะกระจัดกระจายไป ทำให้บรรดา phagocyte ตรวจพบ bacteria เหล่านี้ โดยเฉพาะ Monocyte ในเลือด ซึ่ง Bacteria ส่วนใหญ่ใน Gut microbiota จะเป็น Gram negative bacilli ที่มี Lipopolysaccharide (LPS) บนผิวเซลล์ ซึ่ง LPS นี่แหละจะสามารถจับกับ Toll-like receptor 4 โดยมีการช่วยเหลือจาก CD14 ทำให้กระตุ้นให้ phagocyte เกิดการ phagocytosis และกระตุ้นการสร้าง Proinflammatory cytokine ออกมา
6. Proinflammatory cytokine ได้แก่ IL-1, TNF-alpha สามารถทำให้เกิด systemic vasodilation (คล้ายๆกับที่เกิดใน sepsis) ทำให้ total peripheral resistance ต่ำลง ยิ่งทำให้ ECV ยิ่งต่ำลงไปอีก เลือดยิ่งไปเลี้ยงไตน้อยลง
7. นอกจากนี้ Cytokine เหล่านี้จะทำให้เกิด pathology ที่ไตตามดังจะได้กล่าวต่อไป
🏆🏆🏆🏆🏆🏆🏆🏆
[ เมื่อกลไกทั้งหลายมาบรรจบลงที่ไต Hepatorenal syndrome จึงบังเกิด ]
1. ผลจากที่มี ECV ลดลง ทำให้ Renal blood flow ลดลง จะทำให้เกิดผลโดยตรงคือ GFR ลดลงทันที ซึ่งทำให้ Renal function ลดลง (เหมือนกรณี Prerenal AKI)
2. ถ้า Renal blood flow ลดลงมากพอ จะทำให้ Tubular cell เริ่มขาดเลือด ทำให้เกิด Hypoxic damage
3. เลือดที่มาเลี้ยงไตน้อยลงนั้น จะกระตุ้นระบบ RAA system ซึ่งในระดับที่ไม่สูงมาก ตัว Angiotensin II จะช่วยพยุง GFR ให้ไม่ต่ำมาก (จากการ efferent vasoconstrict) แต่หาก Angiotensin II สูงมากๆ ดังเช่นในภาวะนี้ มันจะตีบจนยิ่งลด Renal blood flow และลด GFR ลงไปอีก
4. Bacteria ที่เข้ามาในไตนั้น สามารถกระตุ้น Renal tubular cell ได้เหมือนกับที่กระตุ้น phagocyte เลย เพราะมีการค้นพบ TLR4, CD14 ที่ renal epithelium เช่นกัน ทำให้เกิดการสร้าง Local proinflammatory cytokine หลั่งออกไปกระตุ้นเซลล์ข้างๆ
5. บรรดา Proinflammatory cytokine จะทำให้ peritubular capillary เกิดกระบวนการอักเสบ โดยเพิ่ม vascular permeability ทำให้เกิด interstitial edema, กระตุ้นให้เม็ดเลือดขาวออกมา, กระตุ้นการสร้าง Reactive oxygen species (ROS) ทำให้เกิด oxidative stress แก่ renal tubule รวมทั้งสามารถกระตุ้นให้เกิดกระบวนการ apoptosis ได้โดยตรง
📌📌 แอดมินเคยเขียนเรื่องกลไกการอักเสบอย่างละเอียดไปแล้วที่นี่ครับ https://www.facebook.com/Nakcorephysio/posts/833487027162727
6. ดังนั้นจะเห็นว่า Hepatorenal syndrome เกิดจากกลไก 2 กลไกผสมผสานกัน นั่นคือการที่มี Hemodynamic change ทำให้ Renal blood flow ลดลง ซึ่งจะเสริมความรุนแรงด้วย RAA system และ Bacterial translocation ซึ่งทำให้เกิดการสร้าง cytokine คล้ายคลึงกับในภาวะ sepsis ดังนั้นภาวะอะไรก็ตามที่ทำให้สองปัจจัยนี้เกิดมากขึ้น สังเกตว่าจะเป็น Precipitating factor ของ Hepatorenal syndrome เช่น
✍️ Hypovolemia ไม่ว่าจะเกิดจาก Variceal bleeding หรือผลจากการใช้ Diuretics มากไป ล้วนแต่ยิ่งทำให้ Renal blood flow ลดลง
✍️ การติดเชื้อไม่ว่าจะส่วนใดของร่างกาย จะยิ่งทำให้การกระตุ้นการสร้าง cytokine นั้นมีมากขึ้น
✍️ ปัจจัยที่ทำให้ Portal hypertension แย่ลง ยิ่งทำให้ epithelial integrity ลดลง ส่งผลให้ bacterial translocation มากขึ้น ยิ่งส่งเสริมให้เกิดการสร้าง cytokine มากขึ้น
📌📌 แอดมินเคยเขียนบทความอื่นๆเกี่ยวกับ Cirrhosis สามารถไปอ่านกันได้ครับ
⋆ Pathophysiology ของ cirrhosis รวมทั้งเหตุผลของการให้ beta-blocker
https://www.facebook.com/Nakcorephysio/posts/429278570916910
⋆ ทำไมถึงใช้ Lactulose
https://www.facebook.com/Nakcorephysio/posts/426926431152124
⋆ กลไกการเกิด Ascites
https://www.facebook.com/Nakcorephysio/posts/431547454023355
⋆ Hepatic encephalopathy มีกลไกอย่างไร ตัวกระตุ้นต่างๆทำไมถึงกระตุ้นได้
https://www.facebook.com/Nakcorephysio/posts/640786689766096/
🏆🏆🏆🏆🏆🏆🏆🏆
[ Reference ]
1. Angeli, P., Garcia-Tsao, G., Nadim, M. K., & Parikh, C. R. (2019). News in Pathophysiology, Definition and Classification of Hepatorenal Syndrome: a step beyond the International Club of Ascites (ICA) Consensus document. Journal of Hepatology.
2. Virzì, G. M., Clementi, A., Brocca, A., & Ronco, C. (2017). Endotoxin Effects on Cardiac and Renal Functions and Cardiorenal Syndromes. Blood Purification, 44(4), 314–326.
